La maggior parte delle mutazioni del cancro sono dovute a ‘errori’ casuali nelle copie del DNA

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Immagine: questa immagine descrive le mutazioni che causano il cancro attribuibili a fattori ambientali (destra), replicazione del DNA (al centro) e l’eredità (a sinistra) nella popolazione femminile del Regno Unito. Credit: C. Tomasetti et al ,Science (2017).
Gli scienziati del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center hanno riportato i dati di un nuovo studio che fornisce la prova che imprevedibili errori nella copiatura del DNA sono la causa di quasi due terzi delle mutazioni che portano allo sviluppo del cancro. Per la ricerca sono stati utilizzati un nuovo modello matematico per il sequenziamento del DNA e dati epidemiologici provenienti da tutto il mondo.

“E’ ben noto che dobbiamo evitare i fattori ambientali quali il fumo per diminuire il nostro rischio di cancro, ma non è così noto che ogni volta che una normale cellula si divide e copia il  suo DNA per produrre due nuove cellule, commette diversi errori “, dice Cristian Tomasetti, Assistente Profr. di biostatistica presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. “Questi errori di copiatura sono una potente fonte di mutazioni che portano al cancro e che storicamente sono stati scientificamente sottovalutati. Il nostro nuovo lavoro fornisce la prima stima della frazione di mutazioni causate da questi errori”.

“Dobbiamo continuare ad incoraggiare le persone ad evitare gli agenti ambientali e stili di vita che aumentano il rischio di sviluppare mutazioni tumorali. Tuttavia, molte persone potranno comunque sviluppare tumori a causa di questi errori casuali di copiatura del DNA e metodi migliori per la diagnosi precoce dei tumori, quando sono ancora curabili, sono estremamente necessari”, dice Bert Vogelstein, co-Direttore del Ludwig Center presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Tomasetti e Vogelstein hanno descritto il nuovo studio in un articolo pubblicato il 24 marzo dalla rivista Science.

Secondo i ricercatori, le loro conclusioni sono in accordo con studi epidemiologici che dimostrano che circa il 40 per cento dei tumori può essere prevenuto evitando ambienti e stili di vita insalubri. Tuttavia il nuovo studio dimostra che il cancro colpisce spesso le persone che seguono tutte le regole di una vita sana, che non fumano, seguono una dieta sana e non hanno alcuna storia familiare di cancro.

La domanda è: “Perché io?”.

Tomasetti e Vogelstein credono che la risposta a questa domanda risieda negli errori casuali di di copiatura del DNA. Gli sforzi attuali e futuri per ridurre noti fattori di rischio ambientale avranno un importante impatto sull’ incidenza del cancro nel mondo, ma il nuovo studio conferma che troppo poca attenzione scientifica viene data alle strategie di diagnosi precoce che potrebbero rilevare il gran numero di tumori causati da errori casuali di copiatura del DNA.

” Questi tumori si svilupperanno comunque, non importa quanto perfetto sia l’ambiente”, dice Vogelstein.

In un precedente articolo pubblicato da Tomasetti e Vogelstein il 2 Gennaio 2015 da Science, i ricercatori hanno riferito che gli errori di copiatura del DNA potrebbero spiegare il motivo per cui alcuni tipi di cancro negli Stati Uniti, come ad esempio il cancro del colon, si verificano più comunemente rispetto ad altri tipi di cancro, come ad esempio il cancro al cervello.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno affrontato una domanda diversa: “Quale frazione di mutazioni nel cancro sono dovute a questi errori di copiatura del DNA?”.

Per rispondere a questa domanda, gli scienziati hanno esaminato le mutazioni che guidano la crescita anormale delle cellule in 32 tipi di cancro (Supplemental Materiali, Ping-S6). Hanno sviluppato un nuovo modello matematico utilizzando i dati di sequenziamento del DNA provenienti dal The Cancer Genome Atlas e dati epidemiologici dal database Cancer Research UK.

Secondo i ricercatori, generalmente sono necessarie due o più mutazioni critiche di un gene perchè il cancro si sviluppi. In una persona, queste mutazioni possono essere causate da errori casuali del DNA copia, ambiente o geni ereditati. Partendo da questo presupposto, Tomasetti e Vogelstein hanno usato il loro modello matematico per dimostrare, ad esempio, che quando si sommano le mutazioni critiche nei tumori pancreatici, il 77 per cento di esse sono dovute a errori casuali di copiatura del DNA, il 18 per cento a fattori ambientali come il fumo e il restante 5 per cento a fattori ereditari.

In altri tipi di cancro, come quelli della prostata, del cervello o del midollo, oltre il 95 per cento delle mutazioni sono dovute a errori casuali di copiatura del DNA.

Il cancro al polmone, fanno notare i ricercatori, presenta un quadro diverso: il 65 per cento di tutte le mutazioni sono dovute a fattori ambientali, per lo più il fumo e il 35 per cento sono a causa di errori di copiatura del DNA.  I fattori ereditari non sono noti per svolgere un ruolo nei tumori polmonari.

Analizzando tutti i 32 tipi di tumore studiati, i ricercatori stimano che il 66 per cento delle mutazioni tumorali derivano da errori di copiatura, il 29 per cento può essere attribuito a stile di vita o fattori ambientali e per il restante 5 per cento sono ereditate.

Lo studio di Tomasetti e Vogelstein del 2015 ha creato un acceso dibattito tra gli scienziati che sostenevano che la loro analisi pubblicata in precedenza non includeva il cancro al al seno o alla prostata e riflette solo l’incidenza del cancro negli Stati Uniti.

Tomasetti e Vogelstein ora riportano un modello simile in tutto il mondo, sostenendo le loro conclusioni. Secondo i ricercatori, più le cellule si dividono, maggiore è il potenziale di cosiddetti errori di copiatura nel DNA delle cellule in un organo. Essi hanno confrontato il numero totale delle divisioni delle cellule staminali con i dati di incidenza del cancro raccolti dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro in 423 registri di pazienti affetti da cancro da 68 paesi diversi dagli Stati Uniti, che rappresentano 4,8 miliardi di persone, ovvero più della metà della popolazione mondiale. Questa volta, i ricercatori sono stati in grado di includere i dati del cancro al seno e alla prostata ed hanno trovato una forte correlazione tra l’incidenza del cancro e normali divisioni cellulari tra i 17 tipi di cancro, indipendentemente dall’ambiente dei paesi o stadio di sviluppo economico.

Secondo Tomasetti, questi errori casuali di copiatura del DNA diventeranno sempre più importanti in quanto le società devono affrontare l’invecchiamento della popolazione, aumentando l’opportunità per le nostre cellule, di produrre sempre più errori di copiatura del DNA. E poiché questi errori contribuiscono ad una grande frazione di sviluppo del cancro, Vogelstein sostiene che le persone con il cancro che hanno evitato noti fattori di rischio dovrebbero essere confortati dai loro risultati. “Non è colpa tua”, dice Vogelstein. “Niente hai o non hai fatto niente per essere responsabile della tua malattia”.

Oltre a Tomasetti e Vogelstein, Lu Li, uno studente del laboratorio di Tomasetti presso il Dipartimento di Biostatistica della Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, ha contribuito alla ricerca.

Domande e risposte con Tomasetti e Vogelstein

Qual è il messaggio da portare a casa da questa ricerca?

” Imprevedibili errori nella copiatura del DNA sono la causa di quasi due terzi delle mutazioni che portano allo sviluppo di tumori”.

Quali sono le cause di tali errori di copiatura casuali del DNA?

” Le cellule umane sono in costante rigenerazione. Il corpo produce miliardi di nuove cellule di volta in volta, per tutta la vita di una persona. Ogni volta che una cellula si divide per produrre una nuova cellula, il suo DNA viene copiato e, in media, fa tre errori casuali. La maggior parte di questi errori sono innocui, ma una piccola parte di essi si verificano in un gene che darà il via alla replica incontrollata di una cellula e che porta al cancro. In altre parole, la maggior parte delle mutazioni che si verificano quando le nostre cellule si dividono non causano alcun danno. Di tanto in tanto, una mutazione si verifica in un gene del cancro e porta alla malattia”.

In che modo l’ambiente e l’eredità giocano un ruolo nel cancro?

“Certi stili di vita o ambientali come l’esposizione al fumo, l’obesità.. possono anche causare mutazioni nel DNA. Questo è il motivo per cui è così importante evitare tali stili di vita e ambientali. Inoltre, alcune persone hanno geni alterati come ad esempio BRCA-1 e BRCA-2, che sono collegati al rischio molto elevato di cancro al seno e di altri tumori”.

Quindi questo vuol dire che non c’è niente che possiamo fare per prevenire le morti per cancro?

“Affatto. Chiaramente, alcuni tipi di malattia, come il cancro ai polmoni, sono fortemente influenzati da fattori ambientali. Quindi, mantenere un peso sano ed evitare l’esposizione ad agenti cancerogeni noti, come il fumo, è fondamentale per prevenire le morti da questi tipi di cancro. Si stima che circa il 40 per cento dei tumori può essere evitato se la gente evita questi fattori di rischio ed i nostri risultati sono in accordo con tali stime.

La diagnosi precoce e l’intervento possono prevenire molte morti per cancro. Individuare i tumori  precocemente, mentre sono ancora curabili, può salvare la vita indipendentemente da ciò che ha causato la mutazione”.

Ho seguito tutte le regole di una vita sana e non ho alcuna storia familiare di cancro, quindi perché dovrei avere il cancro?

“Molte persone svilupperanno il cancro, non importa quanto perfetti siano i loro comportamenti,  a causa di errori casuali di copiatura del DNA. Queste persone non dovrebbero sentirsi in colpa per aver sviluppato il cancro. Non c’è niente che avrebbe potuto fare per evitarlo”.

Mio figlio ha il cancro. C’era qualcosa avrei potuto fare per impedirlo?

“Le mutazioni in quasi tutti i tumori infantili sono dovuti ad errori di copiatura casuali e non c’è niente che avrebbe potuto fare per impedirlo”.

Che tipo di dati hanno aiutato i ricercatori a determinare la frazione di mutazioni causate da errori di copiatura casuali del DNA, l’ambiente e l’eredità?

“Ci sono state molteplici fonti di informazione. Nel cancro al pancreas, per esempio, sono stati analizzati i dati di sequenziamento genomico compilati dal The Cancer Genome Atlas. Abbiamo scoperto che i fumatori con cancro del pancreas hanno il 16 per cento più mutazioni nei loro tumori rispetto ai non fumatori con cancro. Abbiamo anche preso in considerazione i dati epidemiologici sulla dieta e altri fattori ambientali. Infine, abbiamo preso in considerazione il ruolo dei fattori ereditari che sono stati scoperti attraverso studi di famiglie con una predisposizione a questa malattia.

Poi, abbiamo sviluppato un nuovo modello matematico per determinare la frazione delle mutazioni tumorali che si verificano a causa di errori casuali di copiatura del DNA, rispetto ai fattori ambientali o ereditari. Abbiamo scoperto che il 66 per cento del totale delle mutazioni sono causate da errori casuali di copiatura del DNA, il 29 per cento sono causati da fattori ambientali o stile di vita e il restante 5 per cento sono ereditari”.

 

Fonte: Hopkins Medicine 

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